肺部纤维化成因及防治策略探讨

ALI/ARDS如何诊断与治疗

近年来，虽然急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症(ALI/ARDS)的诊治取得了很大进步，但对呼吸病领域乃至所有的临床医生和科学家来说，对ALI/ARDS的诊治仍然是一个挑战。因为其病死率还很高，其导致急性呼吸衰竭和多器官功能衰竭的机制尚不完全清楚，治疗策略也仍需完善。有关ALI/ARDS诊治进展是2006年美国胸科学会年会的中心议题之一。

ALI/ARDS定义与诊断标准

加拿大多伦多大学的Ferguson医生复习了ALI/ARDS的定义和诊断标准，一些学者还对诊断标准存在的问题和今后的研究进行了讨论。

1、ARDS定义

最早的官方定义是美国科罗拉多大学的呼吸和危重医学家Ashbaugh于1967年提出，ARDS为患者有急性呼吸困难、呼吸急促、严重低氧血症、胸片异常和肺静态顺应性降低。

随着肺动脉导管的普及，ARDS被证明是一种非心源性肺水肿。以后的研究进一步表明，ARDS病理特症为肺泡毛细血管膜通透性增高，弥漫性肺损伤和蛋白性肺泡水肿液聚集。伴随的生理功能异常包括严重低氧血症和肺顺应性降低。因此，学者们认为ARDS不是一种疾病，而是一种综合症。

ARDS定义的提出对临床诊治工作提供了很大的帮助，有助于鉴别有共同临床表现的患者群，并进行早期治疗。

2、ALI/ARDS诊断标准

1994年，北美呼吸病-欧洲危重病学会专家联席评审会议(AECC)发表了ALI/ARDS诊断共识。

ARDS被认为是ALI的严重阶段，是一种炎性综合症，患者肺毛细血管膜通透性增高并有临床、影像学和生理学异常表现，且不能用左心衰竭和肺动脉高压解释。

ALI诊断标准为氧合指数(PaO2/FiO2)300，胸片显示双肺浸润，肺动脉楔压18mmHg，没有左房高压的临床表现。ARDS的诊断标准为PaO2/FiO2200，其余标准与ALI相同。

⑴断标准敏感性

提出上述标准的初衷是统一认识，但是一些研究者已发现这一严格的诊断标准仍存在问题，其中包括该诊断标准缺乏敏感性，确诊的患者通常已是严重，本身预后很差。

敏感性差的原因可能与需安置肺动脉导管来测量肺动脉楔压有关。Rinaldo等进行的为期3个月的随访显示，在27例临床诊断ARDS的患者中，仅有7例完全符合ARDS的4项诊断标准，这7例患者的病死率是70％，而其余20例的病死率仅为30％。

但是，采用肺动脉插管来诊断ARDS会延误存在ARDS高危因素者的治疗最佳时机。50％的ARDS高危者有在24小时内会进展为ARDS，肺动脉插管会延误时间而降低干预性治疗的成功率。

⑵诊断标准特异性

ALI/ARDS诊断标准同样还缺乏特异性。许多伴有炎性过程的肺部疾病可完全符合ALI或ARDS的4项诊断指标，例如，血管炎和肺泡出血患者可符合ALI或ARDS的诊断标准，然而它们的发病机制完全迥异。另外，ARDS诊断标准排除了肺动脉楔压升高者，但高血容量和充血性心衰者也可伴发肺部损伤。

此外，ARDS是否包含双侧肺炎的患者还存在争议，这是由于各中心对诊断标准的运用不同所致。目前对ARDS的诊断，包括影像学和血气异常，使用单一阈值都是武断的，且PaO2/FiO2和呼气末正压通气(PEEP)以及心源性肺水肿的鉴别以及胸部影像学对诊断的意义均是值得探讨的问题。因此有必要建立对预测预后更有帮助的ALI/ARDS诊断标准。

⑶亟待研究的领域

①寻找ARDS特异性诊断指标和预测预后因子，这些标志物应象急性心梗标志物心肌酶谱或肌钙蛋白一样有意义，从而提高ARDS的诊断水平并加深对该综合症的理解;

②ARDS最重要的生理特症是肺血管内皮、肺泡上皮通透性增高，导致血浆蛋白漏至肺泡腔，因此，检测肺血管通透性可能是评估肺损伤的实用方法;

③制定可被多学科接受的诊疗规范，呼吸和危急重症医学界也需要广泛应用、深入理解ARDS现有的诊断标准，保证不同临床中心流行病学研究的可靠性和有可比性。

ALI/ARDS机械通气治疗

随着对ALI/ARDS肺脏病理学和病理生理学及呼吸机相关肺损伤(VALI)认识的加深，肺保护通气策略已逐渐被人们接受。但由于受传统通气策略的影响，许多临床医师对肺保护性通气策略仍然持怀疑态度。学者们就VALI的发生机制、预防对策以及ALI/ARDS的机械通气策略进行了深入探讨。

1、呼吸机相关肺损伤

传统ALI/ARDS通气策略是采用较大水平的潮气量(10~15ml/kg)促进萎陷的肺泡复张，维持正常的动脉血气，以最小的PEEP达到足够的动脉氧合。近年的研究显示，传统的通气策略存在片面性，对机体有害，易导致肺泡过度膨胀，引起VALI。

实际上，在肺损伤发生过程中，上述损伤往往同时或先后发挥作用且互相影响，使肺损伤的表现多种多样。VALI的本质是生物性肺损伤(biotrauma)，然后诱发或加重局部和全身炎症反应，加重ALI/ARDS，启动多器官功能障碍综合症(MODS)的发生。不合理的机械通气治疗使ALI/ARDS向MODS发展，从而增加ARDS病死率。这是近10年来有关ALI/ARDS发病机制与预后(特别是ALI/ARDS与MODS内在联系)的重大研究进展。

ARDS呼吸机相关肺损伤导致MODS的实验和临床证据包括：

⑴肺脏是炎症细胞激活和聚积的重要场所

首先，肺泡面积达50~100m2，巨大的毛细血管床内含有大量粒细胞。其次，肺泡巨噬细胞是肺脏中最丰富的非实质细胞。在发生急性肺损伤时，大量炎症细胞在肺内聚积激活，并释放大量炎症介质，继而介导组织损伤。

⑵肺实质细胞可释放炎症介质

不仅肺泡巨噬细胞可参与炎症反应，肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞和间质细胞也可参与局部炎症反应的发生与放大，肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞在受到过度牵张时，肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素(IL)8等等炎症细胞因子的表达明显增加。这强烈提示，应用传统大潮气量实施机械通气或在肺泡过度膨胀时，肺泡上皮细胞受到机械牵张等力学刺激，可产生炎症因子，进一步导致或加重肺损伤。

传统的潮气量和低PEEP等损伤性通气策略，可导致动物肺泡灌洗液和血浆中TNF-α和巨噬细胞炎症蛋白2浓度明显升高。

⑶气压伤参与全身炎症反应

气压伤不仅可引起肺组织局部炎症反应，加重肺损伤，还可导致炎症介质向体循环释放，介导全身炎症反应，进而引起MODS。

因此，探索和实施保护性的ALI/ARDS机械通气策略势在必行。随着对病理生理学特症的认识，近年来学者们提出了肺保护性通气策略，在改善低氧血症的同时，尽可能避免VALI和MODS。

ALI/ARDS机械通气策略

1、小潮气量

肺容积明显降低是ARDS最重要的病理生理特症。严重ARDS患者能参与通气肺泡仅占20％~30％，ARDS患者的肺实际上是“小肺”或“婴儿肺”。因此，应用常规潮气量进行机械通气时，必然引起肺泡过度膨胀和VALI。

小潮气量通气和允许性高碳酸血症(PHC)是最重要的肺保护性通气措施之一。降低潮气量，则可能导致动脉二氧化碳分压(PaCO2)升高，即PHC。一般情况下，潮气量≤6ml/kg时，允许PaCO2增高到60~80mmHg，pH值达7、10~7、20时，患者通常能较好耐受。PHC可降低ARDS患者吸气末平台压(Pplat)，避免肺泡过度膨胀，具有肺保护作用。吸气末Pplat反映肺泡跨壁压，当Pplat30cmH2O时，有利于防止VALI。实施PHC可防止肺泡过度膨胀，可避免肺损伤恶化和MODS，但主要适用于重度ARDS。

对于ALI和轻中度ARDS，并非需要严格实施PHC，但密切实时监测肺力学特症仍然是很必要的。保证Pplat30cmH2O，肺容积低于肺压力-容积(PV)曲线高位转折点水平，是防治VALI的关键。

2、呼气末正压通气

呼气末大量塌陷的肺泡在吸气初突然开放可产生剪切力，正常肺泡和萎陷肺泡之间也可发生剪切力损伤。因此，需要应用PEEP防止肺泡塌陷，使更多的肺泡维持在开放状态。实施肺保护性通气策略，不仅应包括PHC，而且还需应用PEEP使塌陷的肺泡复张，避免肺泡周期性塌陷和复张，以达到预防VALI和MODS的目的。

PEEP通过呼气末肺泡内正压的支撑作用防止肺泡塌陷，改善气体交换，其效应与PEEP水平密切相关。最佳PEEP可以消除塌陷肺泡反复复张产生的剪切力，减轻肺损伤，同时增加功能残气量，改善通气/血流比例，从而改善低氧血症。但过高水平的PEEP会导致肺泡过度膨胀，选择最佳PEEP，既可防止呼气末肺泡萎陷，又能避免肺泡过度膨胀。

静态压力-容积(PV)曲线低位转折点法和最大氧输送法是选择最佳PEEP常用的临床方法，但实用性均较差。最近应用低流速法(8L/min)测定动态肺PV曲线，获得准静态压力-容积(PV)曲线，它与静态PV曲线高度相关，使床边选择最佳PEEP成为可能。一般以准静态PV曲线低位转折点压力高2~3cmH2O作为最佳PEEP。

最佳PEEP的应用使肺保护性通气策略趋于完善。随机临床研究证实，肺保护性通气策略组(小潮气量最佳PEEP)患者肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β和IL-6水平明显降低，而传统通气策略组肺泡灌洗液中炎症介质的浓度进行性升高。

美国国立卫生研究院主持的多中心随机ARDS临床随机对照试验显示，与传统大潮气量(11、8ml/kg)比较，小潮气量(6、2ml/kg)最佳PEEP可明显缩短ARDS患者机械通气时间，而且病死率显著降低(分别为39、8％和31、0％)，该结果标志着ARDS治疗策略根本性的突破。应用小潮气量最佳PEEP为主要内容的肺保护性通气策略，不仅是重要的肺支持性治疗措施，也成为ARDS病因性治疗及MODS防治的重要手段之一。

3、其他辅助性通气策略

高频通气是使用高于正常呼吸4倍以上频率(60次/分)和非常小的潮气量(1~5ml/kg)进行通气，目前常用的有高频喷射通气(HFJV)和高频震荡通气(HFOV)两种，如果再联合使用肺复张术，可使肺组织处于最大程度的募集状态，防止肺泡萎陷和增加肺功能残气量，减轻VALI。但迄今尚无高频通气提高ALI/ARDS患者生存率的报道。

俯卧位通气可通过逆转胸腔负压梯度和重力的作用扩张萎陷的肺泡，改善肺内气血分布和肺换气功能，消除因萎陷肺泡随呼吸机周期性开放和关闭造成的剪切力，从而有效地减少引起VALI的因素。肺复张术(最常见的使用方法是间断使用高水平的持续气道正压35~40cmH2O，持续30~40秒)可以有效复张萎陷的肺组织，增加肺容积，改善肺氧合功能。俯卧位通气和肺复张术可作为肺保护性通气策略的辅助手段治疗ALI/ARDS。

ALI/ARDS的药物治疗

在过去的40年，尽管人们试用了数10种药物治疗ALI/ARDS，如肾上腺皮质激素、肺表面活性物质、吸入一氧化氮等，但所有药物治疗的疗效均十分有限，且需要进一步的研究。其中肾上腺皮质激素临床应用的争议最大，尽管早期大剂量应用肾上腺皮质激素治疗ALI/ARDS已被否定，但许多学者仍用其来“拯救”处于增殖期的持续性ARDS。

ARDSNet最近报告了大样本随机对照试验的初步结果，与对照组比较，肾上腺皮质激素组患者动脉血压、血氧和机械通气时间均有明显改善，但患者28天和60天的病死率均无差异。鉴于长时间使用肾上腺皮质激素的潜在毒副作用，目前不推荐常规使用肾上腺皮质激素治疗持续性ARDS。ALI/ARDS与婴儿呼吸窘迫综合症均存在肺表面活性物质的异常，但外源性表面活性物质替代治疗对于ALI/ARDS的效果不及其对于婴儿呼吸窘迫综合症的疗效。目前已有数个小样本的临床研究表明肺表面活性物质替代治疗可改善患者肺氧合功能，但肺表面活性物质对患者远期生存率的影响以及最佳使用方式(如投药时机、剂量、途径及外源性表面活性物质的制备等)均有待于进一步研究。

多个大样本随机对照试验均证实吸入一氧化氮可一过性(一般在72小时之内)地改善低氧血症，降低肺动脉压，但长期效果不佳，也不能降低患者的病死率。此外，抗凝疗法在ALI/ARDS患者的应用再次受到重视。目前已有许多抗凝剂如肝素、抗血小板药物、组织因子抑制剂、Ⅶa因子和活化蛋白C及血栓调节素等试用于实验性和临床脓毒血症和(或)ALI患者，其中以活化蛋白C最引人注目。

影像学技术在ALI/ARDS中的应用

电子计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机断层扫描(PET)和光学相干断层扫描(OCT)等在ALI/ARDS肺脏病理生理等方面的研究中应用广泛。

CT可很好地评价肺脏病变的分布和范围，动态观察肺组织募集程度，及时发现肺组织过度充气和膨胀，指导临床选择适当的机械通气参数。MRI则在精确测定肺泡氧分压和氧的消耗速度，进而准确计算肺功能，具有无创、无需电离和重复性好的特点。PET则能够准确测定肺组织局部通气和血流分布，毛细血管的通透性和肺水肿的程度。此外，PET还可用于观察肺内受体分布、目的基因的表达和细胞增殖情况，为从整体水平进行分子生物学研究提供了良好途径。OCT则是继CT和MRI之后的一种新的医学层析成像方法，能对生物体进行无创检测，获得生物组织内部微观结构的高分辨截面图像。

干细胞移植预防和治疗ALI/ARDS

造血干细胞(HCS)和骨髓间充质干细胞(MSC)在一定条件下均可分化为支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞等多个胚层来源的细胞，可用于肺损伤的预防和治疗。

由于HCS和MSC具有取材容易，可体外大量扩增，免疫原性小和移植费用低廉等特点，采用HCS和MSC治疗ALI/ARDS、间质性肺疾病及肺气肿等多种肺疾病是今年的研究热点。

已有资料证实，给肺损伤的动物或患者移植自体HCS或MSC后，HCS或MSC可在肺内分化为Ⅱ型肺泡上皮细胞，后者可进一步分化为Ⅰ型肺泡上皮细胞。也有人发现干细胞可直接分化为Ⅰ型肺泡上皮细胞。

有研究者采用大鼠肺损伤模型进行研究，他们将DAPI(一种荧光染料)标记的MSC植入肺损伤大鼠体内。结果显示，MSC可在损伤的大鼠肺组织中存活，并可表达上皮细胞特有的角蛋白，表明植入的MSC可分化为上皮细胞。通过进一步的病理学观察发现，植入MSC的肺损伤大鼠肺间质及成纤维细胞的增生明显减轻，基质成分及胶原的生成显著减少，表明MSC的植入明显减轻了肺部的纤维化病变，减缓了疾病的进展。

研究还显示，植入MSC后，在肺纤维化中起重要促进作用的细胞因子(如转化生长因子β1、血小板源性生长因子A、B及胰岛素样生长因子等)的mRNA在肺损伤大鼠肺组织中的表达均有不同程度的减少，表明MSC还还可通过调节细胞因子的表达来减轻肺纤维化的形成。此外，还有报道显示，Ⅱ型肺泡上皮细胞本身也是一种内源性干细胞，可用来修复肺损伤。

与其他器官相比，干细胞移植治疗肺部疾病起步较晚，应用于临床之前尚有许多问题亟待解决，如干细胞进入肺脏后如何归巢?如何与局部微环境(Niche)发生关系并进行恰当的分化?如何对移入的干细胞生存和分化进行控制?相信在不久的将来干细胞移植一定会为ALI/ARDS等肺部疾病的预防和治疗开辟新篇章。

刘伏友论文或发表的文章

刘伏友的研究专注于腹膜透析相关领域，他的论文深入探讨了腹膜纤维化的成因及其防治策略。在他的早期工作中，他详细研究了腹膜透析过程中腹膜纤维化的机制，旨在寻找更有效的防治方法（腹膜透析腹膜纤维化的机制及防治）。

随着研究的深入，刘伏友持续关注这一领域的发展，他的论文揭示了腹膜纤维化防治的最新进展，包括利用pcDU6质粒载体介导的TGFβ1shRNA以及pcDNA3.1介导的TGF-β1反义RNA来抑制人腹膜间皮细胞TGFβ1的表达和细胞外基质的分泌（腹膜透析腹膜纤维化防治的研究进展）。

更为具体的研究结果显示，通过载体质粒介导的TGF-β1短发夹RNA和TGF-β1反义RNA，刘伏友的研究对人腹膜纤维化的防治产生了显著影响，这为临床实践提供了新的治疗思路（载体质粒介导的TGF-β1短发夹RNA及TGF-β1反义RNA对人腹膜纤维化的影响）。

扩展资料

刘伏友，男，1952年5出生，湖南桃江人，1975年湖南医学院毕业后留附二院工作。1992年晋升为内科学副教授、硕士生导师，1993年至1996年留学美国，1997年破格晋升为内科学教授，1998年享受国务院特殊津贴，1999年被遴选为博士生导师。历任湖南医大附二院肾内科主任、内科学教研室副主任、湖南医科大学教务处处长、中南大学湘雅二医院党委书记。

外源性变应性肺泡炎预后和预防

对于外源性变应性肺泡炎（EAA）的预后，关键因素在于患者能否及时脱离过敏源。如果能在症状显现并导致永久性放射学或生理学异常之前脱离过敏源，病人的康复前景通常是乐观的。然而，对于那些无法脱离过敏源的患者，通过使用面罩预防急性EAA的发生，预后依然可以保持在较好水平。然而，持续暴露于过敏源会增加发展为肺间质纤维化的风险，据报道，农民肺病患者在发病后的5年，死亡率可能高达20%。长期小剂量接触过敏源相较于间断接触，预后通常较差。

预防EAA的首要策略是避免接触抗原。例如，农民在收割谷物时应确保其充分干燥后再入库，以防止霉菌滋生。家禽和鸟类的饲养环境也应保持清洁卫生，避免发霉或其他污染。通过这些措施，可以显著降低EAA的发生风险。

扩展资料

外源性过敏性肺泡炎是反复吸入某些具有抗原性的有机粉尘所引起的过敏性肺泡炎，常同时累及终末细支气管。干咳、胸闷，继而发热，寒战和出现气急、紫绀。常伴有窦性心动过速，两肺听到细湿罗音。x线检查：典型病例急性期在中、下肺野见弥漫性肺纹理增粗，或细小、边缘模糊的散在小结节影。病变可逆转，脱离接触后数周阴影吸收。慢性晚期，肺部呈广泛分布的网织结节状阴影，伴肺体积缩小。常有多发性小囊性透明区，呈蜂窝肺。完全避免接触致病有机粉尘是最根本的防治措施。

陈宪海研究领域

陈宪海在学术领域中展现出深厚的理论功底和丰富的实践经验。他的研究专长聚焦于呼吸疾病的根源、临床表现以及防治策略，特别是针对一系列复杂的呼吸系统问题。他精湛的医术尤其体现在长期发热、慢性咳嗽、反复呼吸道感染、难以治愈的哮喘、慢性阻塞性肺疾病、老年人肺炎以及肺间质纤维化的诊治上。陈宪海的治疗手段独特，对这些疾病的理解和处理方法备受赞誉，为患者提供了有效的治疗方案。他的工作不仅限于理论研究，更是将理论知识转化为临床实践，为改善患者的生活质量做出了重要贡献。

他的病因学研究深入剖析了呼吸疾病的发生机制，而证候学研究则关注疾病的临床表现和病理过程，为疾病的早期识别和准确诊断提供了科学依据。在防治方面，陈宪海注重综合治疗，结合药物治疗和生活方式的调整，以期达到最佳的治疗效果。他的专业知识和临床技能，使得他在呼吸疾病领域具有很高的权威性和影响力。

内科学目录

第一章心血管疾病

本章聚焦于心血管疾病，从冠状动脉疾病到风湿性心脏病，全面覆盖了心脏各个方面的疾病。冠状动脉疾病，急性心肌梗死，以及充血性心力衰竭等严重病症，都在本章的深入探讨范围之内。扩张型、限制型、肥厚型心肌病以及心内膜炎、心肌炎、急性心包炎、心包积液和心包填塞等疾病，都得到了详细解析。此外，本章还涉及了各种心脏功能障碍，如风湿性心脏病、主动脉反流、主动脉狭窄、二尖瓣反流、二尖瓣狭窄、三尖瓣反流、房颤、房室阻滞和心动过缓、室上性心动过速和室速等，以及心脏结构性异常如房间隔缺损和高血压等。最后，本章还讨论了腹主动脉瘤、主动脉夹层、外周血管疾病、深静脉血栓等心血管系统疾病。

第二章肺部疾病

第二章深入探讨肺部疾病，包括急性呼吸窘迫综合征、哮喘、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、支气管扩张、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、肺出血肾炎综合征、咯血、HIV相关性肺疾病、过敏性肺炎、特发性肺纤维化、间质性肺病、肺脓肿和吸入综合征、肺癌、胸腔积液、肺尘埃沉着症、肺炎、气胸、肺栓塞、肺动脉高压症、结节病、睡眠呼吸暂停、孤立性肺结节和结核等。每一类肺部疾病都有详细的病因、临床表现、诊断和治疗策略。

第三章胃肠道疾病

本章关注胃肠道疾病的广泛问题，从急性上消化道出血到慢性阻塞性肺病，涵盖了胃肠道疾病的所有主要方面。包括急性下消化道出血、贲门失弛缓、吞咽困难、食道癌、食管憩室、食物传染性疾病、胃食管反流性疾病、胃炎、消化性溃疡、Zollinger-Ellison综合征、胃癌、乳糜泻、阑尾炎、憩室炎、肠梗阻、结肠直肠癌等疾病，都得到了深入讨论和详细分析。

第四章肾脏疾病

在肾脏疾病章节中，讨论了肾功能不全、急性肾损伤、肾小球疾病、肾血管疾病、肾移植等肾脏疾病的各种类型及其治疗。通过对肾脏疾病的全面分析，读者可以深入了解肾脏疾病的病理生理、临床表现、诊断方法以及治疗策略。

第五章感染性疾病

感染性疾病章节包括了病毒、细菌、真菌和其他微生物引起的疾病，如流感、肺炎、结核病、艾滋病、细菌性感染、真菌感染等。本章旨在提供对常见感染性疾病的认识和理解，包括诊断、治疗和预防策略。

第六章内分泌系统疾病

内分泌系统疾病章节专注于探讨甲状腺、垂体、胰腺、肾上腺、性腺等内分泌器官的疾病，如甲状腺功能亢进、糖尿病、库欣病、男性和女性性腺功能异常、内分泌肿瘤等。本章详细介绍了内分泌疾病的发生机制、临床表现、诊断方法和治疗方案。

第七章神经系统疾病

第七章深入探讨神经系统疾病，包括脑血管疾病、神经系统退行性疾病、神经肌肉疾病、癫痫、神经心理障碍等。通过详细的解析，读者可以了解各种神经系统疾病的病因、临床表现、诊断和治疗策略。

第八章血液病

第八章聚焦于血液疾病，包括贫血、白血病、淋巴瘤、血小板疾病、出血性疾病、凝血障碍等。本章提供了血液疾病的基础知识、诊断方法和治疗策略，帮助读者理解血液疾病的复杂性和多变性。

第九章妇科学、泌尿科学及性传播疾病

第九章涉及妇科学、泌尿科学及性传播疾病。包括妇科常见疾病、泌尿系统疾病、性传播疾病等。本章旨在提供女性健康、男性健康和性健康的基本知识，帮助读者了解疾病的预防、诊断和治疗。

第十章皮肤病

皮肤病章节涵盖了皮肤的各种疾病，从痤疮、湿疹、银屑病到皮肤癌等，提供了对皮肤病的深入理解，包括病因、临床表现、诊断方法和治疗策略。

第十一章风湿与免疫性疾病

本章关注风湿性疾病和免疫性疾病的诊断和治疗，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎、多发性硬化症等，帮助读者了解这些疾病的复杂性及其对患者生活质量的影响。

缩写

本章提供了一组医学术语和缩写的详细解释，方便读者在阅读专业文献时快速查找和理解专业术语。

索引

在本专业图书的索引部分，读者可以找到主题、术语、疾病名称等的详细列表，方便快速定位所需信息，进行深入研究或日常参考。

扩展资料

内科学是对医学科学发展产生重要影响的临床医学学科。它是一门涉及面广和整体性强的学科。 它是临床医学各科的基础学科，所阐述的内容在临床医学的理论和实践中有其普遍意义， 是学习和掌握其他临床学科的重要基础。其任务是通过教学使学生掌握内科常见病、多发病的病因、 发病机制、临床表现、诊断和防治的基本知识、基本理论和实践技能。医科大学生的内科学课程， 分为系统学习和毕业实习两个阶段。

肺纤维化病肺纤维化病二五四MSC研究

在对肺纤维化病进行深入研究的二五四MSC项目中，一项关键的动物实验揭示了令人鼓舞的成果。实验中，将MSC（间充质干细胞）植入遭受肺损伤的小鼠体内，观察到显著的现象：MSC能够成功转化为Ⅱ型肺泡上皮细胞，这种细胞在肺组织修复中扮演着重要角色。实验结果显示，MSC的这种转化减少了小鼠肺部胶原的积累，从而有效地抑制了肺纤维化进程的加剧。

这一发现为肺纤维化病的治疗策略提供了新的可能性。基因修饰的MSC，通过精确调控其功能，或许能在未来成为一种有效的治疗手段，针对肺纤维化的防治具有重大意义。这预示着，通过定向改造MSC，我们有望找到一种更为精准、针对性强的疗法，为肺纤维化病患者带来更佳的康复前景。

成都中医哮喘病医院尘肺和矽肺有区别吗

尘肺病与矽肺病，作为两种由长期吸入粉尘引发的全身性疾病，常常引发人们的关注。成都中医哮喘病医院提醒您，尘肺病是由长期吸入生产性粉尘和肺滞留导致的疾病，其主要特征是肺组织弥漫性纤维化。矽肺病则专指长期吸入石英粉引起的疾病，同样表现为肺弥漫性纤维化，是尘肺病的一种。

值得注意的是，矽肺病是尘肺病的特定类型，属于尘肺病中较为严重的情况。尽管这两种疾病均以肺组织的弥漫性纤维化为典型表现，但在病因上存在差异。尘肺病的范围更为广泛，涵盖了多种由不同粉尘引起的肺部疾病。

临床上，这两种疾病目前均缺乏根治方法。治疗重点在于减轻症状、延缓疾病进展及提高患者生活质量。针对病因进行预防和早期干预，避免接触有害粉尘，是预防尘肺病与矽肺病的关键措施。通过综合治疗，包括药物治疗、物理治疗、呼吸康复等手段，可以有效控制疾病，改善患者症状。

总体而言，尘肺病与矽肺病虽然在临床表现上存在共性，但它们的病因、严重程度及防治策略有所不同。在面对这类疾病时，了解其本质、采取恰当的预防措施和治疗方法至关重要，以期达到最佳的治疗效果。

慢性阻塞性肺病的诊断和治疗

慢性阻塞性肺病((Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD))是一种常见、多发、高致残率和高致死率慢性呼吸系统疾病。COPD患病率居高不下,且有逐年增高的趋势。2003年广东省流行病学调查显示,COPD的总体患病率为9.40。天津地区40岁以上人口的COPD患病率为9.42,与近期欧洲、日本同年龄段9.1和8.5的患病率接近,与我国1992年调查结果比较,COPD患病率提高了3倍。

美国1965-1998年以来心脑血管疾病的死亡率下降了35~64,而COPD的死亡率却升高了163。世界卫生组织估计,世界范围内COPD的致死率居第4位或第5位,与艾滋病的致死率相当。

1、COPD的概念、病因和病理

传统的COPD包括了慢性支气管炎、阻塞性肺气肿和部分气道阻塞不可逆的支气管哮喘病人,是此三种慢性呼吸系统疾病的综合与重叠。由美国国立心肺血液研究所、美国胸科学会、欧洲呼吸病学会和世界卫生组织共同制定的“全球关于COPD的诊断和防治策略”(GOLD)2004年版的COPD新概念则不再强调,甚至不再沿用“慢性支气管炎和阻塞性肺气肿”的病名。COPD定义为一种可以预防和治疗的慢性气道炎症性疾病,疾病发展过程伴有不完全可逆的气流受限。

气流受限的病理学基础是气道对不同有害颗粒和气体刺激引发的异常炎症反应。不完全可逆气流受限的病理学改变包括可逆的部分和不可逆的部分。其中可逆部分是支气管内炎症细胞、黏液和血浆渗出物的聚集、外周和中央气道平滑肌的收缩、以及运动状态下气道的过度充气等;不可逆的部分是气道的纤维化与狭窄、保持小气道开放的肺泡支撑作用消失、肺泡结构破坏使得肺弹性收缩力下降等。

呼气流速受限，是COPD病理生理改变的标志，主要是由气道固定性阻塞及随之发生的气道阻力增加所致。肺泡附着的破坏，使小气道维持开放的能力受损，但在气流受限中所起的作用较小。

COPD进展时，外周气道阻塞、肺实质破坏及肺血管的异常减少了肺气体交换容量，产生低氧血症，以后出现高碳酸血症。在COPD晚期(Ⅲ级：重度 COPD)出现的肺动脉高压是COPD重要的并发症，与肺心病的形成有关，提示预后不良。

老年人支气管和肺的解剖结构改变更易加重COPD的病生理变化。在年龄增长过程中，虽然肺泡数量没有明显减少，但肺泡明显变薄，肺泡腔变大,弹性减退，肺泡壁微血管逐渐减少甚至部分丧失，血管内膜出现的不同程度的纤维化，胶原成分增多，细小支气管扩张, 使肺残气量(RV)逐渐增加肺活量(VC)逐渐减少。与30岁年轻人比，60岁以上老年人RV增加近1倍，并进一步影响解剖死腔、肺泡死腔和气体交换。健康年轻人的解剖死腔约是130 cm3,VD/VT约0.25-0.30,而老年人则分别为150-160cm3和0.3-0.4。

健康30岁年轻人的动脉血氧分压为95- 100mmHg左右，而到60岁时则下降到75mmHg。此外，老年人还存在呼吸系统化学感受器和神经感受器敏感性减退，导致老年人对低氧和二氧化碳通气刺激反应的减退，易发生肺泡低通气，或更容易表现为低氧和二氧化碳潴留。上述因素导致老年人患COPD后会出现更加严重的病理生理改变。

COPD是以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD8+)和中性粒细胞的增多。激活的炎性细胞释放多种介质，包括白三烯B4(LTB4)、白细胞介素(IL)-8、肿瘤坏死因子(TNF)α和其他介质。这些介质能破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应。除炎症外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡及氧化作用也在COPD发病中起重要作用。吸人有毒颗粒或气体可导致肺部炎症。吸烟能诱导炎症并直接损害肺脏。

吸烟、呼吸道感染及空气污染是三个导致COPD的主因，60年代，牛津大学教授皮托在40000名开业医生中，记录吸烟者习惯并追访他们的死因。发现日吸烟15 支~24支者，较不吸烟者高12倍，日吸烟大于25支者，比不吸烟者高20倍。简单的肺功能(通气功能)试验，得出日吸烟支数与吸烟年数之积为吸烟指数(如日吸烟20支，连续吸20年，则吸烟指数为20×20=400)。

感染:上呼吸道感染可以由病毒、支原体、衣原体和细菌引起。病毒种类很多，其中10余种病毒感染与慢性支气管炎有关。空气污染:空气污染指环境空气污染、工作场所空气污染和家庭空气污染均可引起慢性支气管炎的发病。

其他，除了吸烟、感染和大气污染外，营养不良、过敏、免疫功能降低和自主神经功能紊乱均与慢性支气管炎的发病有关。

2、COPD的诊断和临床评估

具有以下特点的患者应该考虑COPD诊断：咳嗽、咯痰、呼吸困难以及有COPD危险因素的接触史。确诊需要肺功能检查，使用支气管扩张剂后FEV1/FVC用力肺活量　0.7可以确认存在不可逆的气流受限。根据FEV1占预计值的百分比进行功能分级。

严重程度分期 与GOLD观点略有不同，新指南认为，FEV1并不能完全反映COPD复杂的临床后果，但肺功能分级对于预测健康状态和病死率仍然很有用。新指南强调了体质指数BMI和呼吸困难分级对于预后的作用，推荐所有患者均应评价这两项指标。BMI21kg/m2的患者病死率增高。

临床评估应主要评价的症状包括慢性咳嗽、咯痰、气短。既往史和系统回顾应注意：童年时期有无哮喘、变态反应性疾病、感染以及其他呼吸道疾病(如结核)，吸烟史(以包年计算)以及职业、环境有害物质接触史，COPD和呼吸系统疾病家族史，有相同危险因素(吸烟)的其他疾病如心脏病、外周血管疾病和神经系统疾病。生命体征检查包括呼吸频率、体重和身高，并计算BMI。

所有怀疑为COPD的患者都应该完善以下检查：肺通气功能检测可以明确诊断，还能评价病情轻重;可逆试验不仅能除外哮喘，还可了解患者的最佳肺功能以及评价预后;X线胸片则有助于除外其他疾病(肺炎、肿瘤、心衰、胸腔积液和气胸)以及发现肺大泡。

部分患者应完成下列检查：α1抗胰蛋白酶水平，静态肺容积如肺总量、残气量、功能残气量和残总比，一氧化碳弥散量，血气分析，运动试验，呼吸肌功能，肺循环压力和右心室功能，胸部CT，多导呼吸睡眠监测等。

3、COPD的预防和治疗

3.1 早期干预措施

戒烟对于减少许多继发性并发症如COPD有很大益处。被广泛认可的戒烟指南由美国卫生与公众服务部于2000年公布，是以循证医学为基础的指南。研究证明,任何年龄或烟龄的病人在戒烟后都可有效地减缓FEV1下降和病情发展的速度。吸烟者的吸烟依赖性治疗包括社会的支持和尼古丁替代疗法等。治疗需要一个长期的过程,任何戒烟失败者都需要得到再教育和再治疗,医师应不放弃任何宣传教育和治疗的机会。

3.2　COPD稳定期治疗

稳定期治疗包括药物治疗、氧疗、呼吸康复和肺的手术治疗等措施。

药物治疗：现有药物治疗可以减少或者消除患者症状、提高活动耐力、减少急性发作的次数和严重程度以及改善健康状态，但目前没有药物能够改变肺功能下降的速度。

吸入和口服治疗两种手段中，吸入治疗为首选，吸入治疗的药物剂量更小，可以有与口服治疗相同或者更大的效果，并且副作用更小。必须教育患者正确使用各种吸入器，相当数量的患者使用定量雾化吸入器MDI时不能有效地配合呼吸，可以使用干粉吸入器DPI或者储雾器，后者在吸入皮质激素时很有用，可以减少药物在口咽部沉积等局部副作用。

向患者解释治疗的目的和效果有助于患者坚持治疗。肺通气功能检查虽然对于明确诊断很必要，但是可逆试验的结果对于预测其临床预后并没有作用。研究证实，可逆试验阴性患者接受治疗也有益。

支气管扩张剂：临床常用的支气管扩张剂有三类：β受体激动剂、抗胆碱能药物和甲基黄嘌呤。支气管扩张剂最重要的作用是松弛平滑肌及改善呼吸过程中的肺排空。因此FEV1的增加可能会很小，但肺容积常有较大改善，并且能减小残气量、减缓运动过程中动态过度充气的发生，从而减轻呼吸困难症状。

总的来说，COPD越严重，肺容积改变相对于FEV1改变来说越重要。FVC和肺活量的改善与活动耐力的改善显著相关。其它因素如营养状态、心肺功能和外周肌力也影响活动耐力，可能影响支气管扩张剂的治疗效果。

吸入长效β受体激动剂和糖皮质激素的混合制剂是一种方便的治疗手段。在FEV150预计值的患者中，联合用药改善急性发作和健康状态的效果明显优于单一用药。

长期氧疗LTOT：LTOT可以提高患者生存率，改善活动能力、睡眠和认知能力。纠正低氧血症后应该注意有无二氧化碳潴留。动脉血气分析是首选的检测项目，其中应包括酸碱平衡指标。指测血氧仪测量的动脉血氧饱和度SpO2可用于观察变化趋势。氧疗的生理学指征是，动脉氧分压PaO27.3 kPa (55mmHg)。治疗目标是，在休息、睡眠和活动过程中维持SpO290。符合氧疗指征的患者由于PaO2改善而停止吸氧可能是有害的。加强患者教育可以提高依从性。

营养治疗：稳定期COPD患者可出现体重减轻和无脂体重FFM下降，后两者与气流受限的程度无关，但与死亡危险增加相关。营养干预本身应着重于早期预防和早期治疗体重下降，以防止能量失衡。当患者符合以下一种或多种情况时，应考虑营养治疗：BMI21kg/m2、体重减轻6个月内体重下降10或者1个月内下降5　、FFM下降，男性FFM指数16kg/m2，女性15kg/m2　。营养治疗最初应该是改变患者的饮食习惯，然后再使用高能量营养品，并且应该在1天之中分数次给予，以避免食欲下降和高热量负荷所致的通气需要增加。

外科手术：COPD并非为任何外科手术的绝对禁忌，但患者术后肺部并发症发生危险增加2.7～3.7倍。手术离横膈越远，肺部并发症发生率越低。术前戒烟至少4～8周、使肺功能处于最佳状态，可以减少术后并发症。早期活动、深呼吸、间歇正压呼吸、有效止痛可能会减少术后并发症。 COPD的手术治疗应严格选择患者，肺大泡切除术和肺减容术可能会改善动态肺功能、肺容积、活动能力、呼吸困难、健康相关生活质量，或许能提高生存率。少数患者可考虑肺移植。

睡眠COPD患者睡眠时可以伴有血氧饱和度降低，这主要是由于疾病本身而不是睡眠呼吸暂停所致。睡眠中血氧饱和度下降比大量运动时更明显。COPD患者睡眠呼吸暂停发生率与相同年龄的普通人群大致相同，但是两种情况并存时睡眠中血氧饱和度下降更显著。并非所有的COPD患者都需要睡眠监测，后者适用于临床怀疑睡眠呼吸暂停或者存在与清醒时动脉血氧水平矛盾的低氧血症时。

3.3　COPD急性加重期治疗

新指南将COPD急性加重定义为，COPD患者的呼吸困难、咳嗽、咳痰症状在基线水平上有急性加重，需要调整治疗方案。对于严重程度分级，目前尚无一致意见，可以参考以下标准：I级， 在家治疗;II级，需住院治疗;III级，为急性呼吸衰竭。治疗措施包括应用支气管扩张剂、糖皮质激素、抗生素和氧疗。

住院患者氧疗：目标是维持PaO28kPa (60mmHg)　或者SpaO2 90，以避免组织缺氧。应该监测动脉血气分析，包括PaO2，PaCO2和PH。指测血氧仪测量SpaO2可用于观察变化趋势，调整吸氧设置。防止组织缺氧的同时要注意二氧化碳潴留的问题。如果发生二氧化碳潴留，要监测血酸碱度。如果有酸中毒，考虑机械通气。

辅助通气：急性加重患者在经过最佳的药物治疗和氧疗后，有呼吸性酸中毒PH7.36　和(或)严重呼吸困难持续存在，应使用无创正压通气NPPV。所有患者在考虑机械通气前均应查动脉血气分析。NPPV的同时，如果PH 7.25，应该做好插管准备。联合使用持续气道正压CPAP，如4-8 cmH2O水平和压力支持通气PSV，如10-15 cmH2O水平　是治疗COPD最有效的NPPV模式。患者如有NPPV禁忌证，应考虑立即插管并收入监护病房。

4、COPD的药物治疗进展

尽管COPD的患病率和死亡率均很高，但其基础和特异性治疗的研究还远远不够。目前所用的药物主要为肾上腺素能激动剂、抗胆碱药、茶碱、糖皮质激素，以及粘液动力或化痰药以及长期氧疗。这些治疗的效果均有限，对于预防其进展和疾病恶化影响不大，仅可帮助少部分人。例如口服或吸入的糖皮质激素仅对20～30的COPD患者有效。最近研究表明已有可能用于治疗的几个分子靶，最令人兴奋的一批新化合物是选择性毒蕈碱受体拮抗剂和磷酸二酯酶4抑制剂，代表了近年呼吸病学的重要的进展。

4.1 选择性毒蕈碱受体拮抗剂

肺内有三种毒蕈碱受体亚型，调节气道张力和分泌。M 1 受体在副交感神经节，加速传导;M 2 受体位于突触前胆碱能神经末梢，抑制乙酰胆碱释放;M 3 受体存在于平滑肌，引起平滑肌收缩。最大程度控制胆碱能输入的理想选择，应为拮抗M 1 和M 3 受体而不是M 2 受体。溴化异丙托品用于COPD已有多年，为一非选择性毒蕈碱受体拮抗剂。目前正在探索比溴化异丙托品作用长、疗效强的选择性毒蕈碱受体拮抗剂，如塞托溴胺(tiotropium)、oxitropium、revatˉropate或darifenacin。并有证据表明塞托溴胺可通过减少患者的急性加重而产生另外的临床效果。

塞托溴胺用于COPD可产生强效的支气管扩张作用，每日1次即可产生明显效果。Revatropate为一选择性M 1 /M 3 毒蕈碱受体拮抗剂，抑制乙酰胆碱诱发的支气管收缩。在最初的COPD临床试验中，吸入Revatropate像溴化异丙托品一样产生了类似的FEV1增加 。然而选择性更强的化合物如revatropate或drafenacin，是否比溴化异丙托品有更多的临床优点还有待确定。

4.2 磷酸二酯酶4抑制剂

磷酸二酯酶4(PDE4)是一个生长蛋白家族成员，磷酸二酯酶(PDE)代谢细胞内第2信使cAMP和cGMP。PDE4则特异性代谢cAMP，是肺内，也是存在于气道平滑肌的免疫和炎症细胞的主要PDE同工酶 。PDE4是PDE中在中性粒细胞、CD8 + T细胞和巨噬细胞中表达最多者，提示PDE4抑制剂会有效地控制COPD炎症，有可能为COPD提供较全面的有效治疗。然而，一个明显的挑战是筛选强效的 PDE4抑制剂，又没有第一代化合物rolipram的副作用 。这类分子包括SB207499(Ariflo)，CDP804、V11294A，CP-220，629和roflumilast。这些化合物已表明了明显的临床前效果，即保持rolipram的抗炎活性和支气管扩张作用，又明显减少了包括呕吐的胃肠道副作用。

PDE4抑制剂治疗肺疾病的临床研究还是有限的，然而特别值得注意的是用Ariflo的最初临床验证表明，它以可耐受的口服剂量即明显改善了很难逆转的COPD患者的肺功能和生命质量 。

4.3 P38激酶抑制剂

P38是独特的应激诱导的有丝分裂原激活的蛋白激酶家族成员。它是高度保守的脯氨酸导向丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。P38激酶是信号传导通路的重要成分，应为不同前炎症信号的释放和作用负责，如TNFα和IL1β 。关于气道炎症中炎症性细胞因子的期待作用，P38抑制可代表适当的途径去控制影响肺疾病和COPD病理生理学的几个关键细胞和过程。目前已鉴定了强效的选择性P38抑制剂，包括SB239063，在动物实验中产生了一系列有效作用，包括抑制性影响气道中性粒细胞、细胞因子产生、MMP活性和纤维化。

4.4 蛋白酶抑制剂

蛋白酶及其天然抑制水平之间的失衡构成了COPD的某些特征。中性粒弹性酶，一个丝氨酸蛋白激酶被推测对肺气肿的肺实质破坏起作用。由于它的强效的粘液促分泌活性，可促进慢支特异性粘液高分泌。已鉴定了几个强效的选择性弹性酶抑制剂，包括ONO-5046，ICI200，355和MR899和TEI-8362。这些化合物预防了弹性酶介导的肺损害，并抑制动物模型的粘液高分泌。但临床研究表明，给COPD患者应用MR899四周，并没有影响血浆弹性蛋白衍生肽或尿锁链赖氨素2个破坏肺的标记物。

也有很多其它潜在的相关蛋白酶，包括在肺泡巨噬细胞中的半胱氨酸蛋白激酶，如Cathepsin S和Cathepsin L，以及从激活的中性粒细胞和巨噬细胞释放的MMPs。MMPs是一个分泌或膜结合酶家族的15个成员，能降解大多数细胞外基质成分。已有研究表明了 MMP9对COPD发病的作用。

4.5趋化因子拮抗剂

一个治疗COPD的可能策略是靶击涉及募集或激活最重要炎症细胞的受体，如中性粒细胞，CD8 + T细胞和巨噬细胞的受体。趋化因子是一个大小约8～12kDa，调节炎症细胞趋化和激活的蛋白家族。目前，已知有30余个不同的趋化因子，被分类为 CXC、CC、CX3C和C家族。趋化因子刺激G蛋白耦合特异性成员，七次跨膜超家族受体。

IL-8是CXC趋化因子原型，通过与CXCR1和(或)CXˉCR2相互作用激活中性粒细胞，在COPD患者的支气管肺泡灌洗液中升高。应用CXCR2敲除小鼠实验和用非肽类选择性CXCR2拮抗剂、SB225002的研究表明，CXCR2对中性粒募集是必要的，激活CXCR1增加弹性酶释放和过氧化物产生。这些最初的观察支持有可能应用选择性CXCR1和(或)CXCR2拮抗剂治疗COPD。

4.6内皮素调节剂

内皮素(endothelin，ET)-1是21氨基酸肽，最早在1988年从培养的内皮细胞分离出来。ET-1的多生物学作用是被ETA和ETB2 个受体调节的，属于G蛋白耦合超家族，七次跨膜受体。肺动脉高压是COPD常见的严重并发症。体外研究表明，ET-1产生2个肺动脉高压特征，肺血管收缩和血管重塑，引导分离的人肺血管强力收缩并增加人肺动脉细胞增生。收缩作用主要是由激活ETA受体产生的，也有证据表明ETB受体的贡献，而有丝分裂影响是ETA受体介导的。ET-1除了对COPD血管成分的可能作用外，其它潜在的病理生理学相关的体外作用包括增加粘液分泌，募集和激活中性粒细胞和巨噬细胞和增强神经诱导的反应。有很多报告儿童或成人肺动脉高压者，或当动物和人暴露到低氧后ET-1水平或表达增加。

现在已鉴定了几个强效选择性非肽类受体拮抗剂，如ETA受体选择性化合物，ETB受体选择性化合物，或混合的ETA/ETB受体选择性拮抗剂。很多化合物已经接受了广泛的临床前实验，包括肺动脉高压动物模型。例如Bosentan和SB217242逆转或预防了由急、慢性低氧或 monocrotaline作用于大鼠或豚鼠引起的肺动脉压力升高和血管重塑。但至今，尚缺乏关于ET受体拮抗剂在肺疾病，包括COPD作用的报道。一个有待临床澄清的关键问题是什么是COPD最理想、最佳的选择性化合物。

4.7速激肽受体拮抗剂

速激肽是发现在中枢或末梢神经系统小分子肽，包括P物质、神经激肽(NK)A和B。速激肽可能相关的肺系统作用包括神经源性炎症，血浆渗出，粘液分泌，支气管收缩，以及炎症趋化和激活。P物质水平在COPD患者痰标本中升高。

速激肽的多种作用是由三个已知的受体NK-1，NK-2和NK-3介导的，它们属于G-蛋白耦合超家族，为七次跨膜受体。NK-1受体激活诱发粘液分泌、微血管渗出、炎症细胞募集和激活以及支气管收缩。肺内NK-2受体激活产生支气管痉挛，激活肺泡巨噬细胞，神经源性炎症和增强神经介导的反应。肺NK-3受体作用尚没广泛研究，然而电生理分析提示豚鼠支气管副交感神经节存在NK-3受体，有调节神经传入作用。

第一个非肽类速激肽受体拮抗剂为CP-96，345通过高通道筛选鉴定为NK-1受体拮抗剂。自从这第一个发现的化合物后，几个强效的选择性非肽类 NK-1受体拮抗剂已从不同结构类药物中被鉴定了。

在1992年，Sanofi报道强效选择性非肽类NK-2受体拮抗剂，SR48968。随后报道了这一类化合物的强效成员，包括GR159897和SR144190。NK-2受体拮抗剂，如SR48968对动物气道高反应性和咳嗽模型有效。强效选择性NK-3受体拮抗剂也被鉴定了，如SR142801和SB223412。SR142801对豚鼠咳嗽和支气管高反应性模型有效。纵观肺内速激肽多样的潜在的病理生理作用，通过刺激三个受体而不是一个受体，能产生相互作用的化合物，比选择单一的速激肽受体可能会产生更大的临床作用，例如，非肽类NK-1/NK-2受体拮抗剂MDL105212A。

4.8表皮生长因子受体拮抗剂

表皮生长因子(EGF)是由Cohen和他的同事发现的，随后深入研究了EGF及表皮生长因子受体(EGFR)的作用机制。EGFR是一个 170kDa的膜糖蛋白，可被配体激活，如EGF，TGFα，肝素结合EGF，双调蛋白，betacellulin和epiregˉulin。这些蛋白被作为跨膜前体合成，然后由金属蛋白酶蛋白水解、切割释放成熟的生长因子，才能与EGFR相互作用并发挥其功能。

很多慢性气道疾患(如哮喘，COPD，鼻息肉和囊性纤维化)合并粘液过度分泌。很多刺激，如变应原、细菌、机械损伤、吸烟以及细胞因子和激活的中性粒细胞，可引起气道上皮分化成粘蛋白产生细胞，经由EGFR瀑布的激活。Richter等。证明香烟诱发支气管上皮细胞IL-8释放，引起中性粒细胞募集。

这一过程是由TGF-α水解释放和EGFR激活介导的。EGFR表达和MUC5AC产生之间正相关，提示EGFR对气道粘液产生重要性。结果引起粘液过度分泌，难于治疗甚至影响气体交换。最近研究表明几个涉及EGFR表达和激活途径有可能为粘液过度分泌提供新的治疗方法。临床需要合作研究COPD患者中EGFR的作用。