肺纤维化疾病症状及治疗新视角

疾病治疗新视角 | “冷门” 的热休克蛋白90

热休克蛋白热休克蛋白 Heat Shock Proteins (HSPs) 是广泛存在于从细菌到哺乳动物的生物体中的一类热应急蛋白质。当生物体暴露于如高温、寒冷、感染、疾病等应激源时，它们能合成增加以保护自身，可视为人体的“守护者”。近来，一篇发表在Cell Death & Disease的论文提出了热休克蛋白 90（HSP90）作为多种程序性细胞死亡（PCD）常见调控节点的可能性，为多种疾病的治疗提供了新视角。

HSP90 是人体中含量最丰富的蛋白之一，细胞内每百个蛋白中就有1-2个由 HSP90 构成。作为细胞中不可或缺的分子伴侣蛋白之一，它在所有的真核细胞中都有表达，并且在肿瘤细胞中的表达量通常比正常细胞高出2~10倍。在正常细胞中，HSP90 蛋白在伴侣蛋白的帮助下，通过 ATP 循环供能促进多种“客户”蛋白的折叠与成熟，进而通过多通路的协同作用精准调控基因表达、细胞周期与增殖等多种生物进程。

HSP90 与多种疾病相关，其合成增强和释放有利于维持细胞稳态。与正常组织相比，癌细胞在 mRNA 和蛋白质水平上表现出更高的 HSP90 表达。HSP90 抑制剂已被证明可以有效地对抗多种癌症。例如，经典抑制剂格尔德霉素（GA）可通过抑制 Akt 信号通路诱导骨肉瘤细胞自噬和凋亡；抑制剂 17-DMAG 调节 Akt 和 Bcl-xl 的磷酸化，通过靶向人或小鼠肺癌细胞中的 HSP90 来增加细胞凋亡。此外，癌症中的一些经典信号通路也受到 HSP90 的影响，如 Akt 和 NF-κB 通路。

蛋白质稳态是神经元状态的重要因素之一，其紊乱可能是一些疾病的主要原因。HSP90 对神经退行性疾病有着显著的作用。例如，对于阿尔兹海默症，HSP90 抑制剂可以降低 β-淀粉样蛋白引起的神经毒性，进一步促进突触功能的正常化。此外，HSP90/FK506 结合蛋白（FKBP）被证明与 GR 的活性相关（GR被认为可调节抑郁症等精神疾病）。总的来说，HSP90 通过调节与不同分子伴侣之间的平衡，广泛参与多种神经退行性疾病的开发和治疗。

HSP90 也参与了脑心血管疾病。研究表明，内皮一氧化氮合酶、内皮生长因子受体等血管相关蛋白的功能受 HSP90 调控。例如，通过抑制 CDC37/HSP90 的相互作用激活 Erk 和血红素-加氧酶-1 信号传导，可有效减少心肌缺血/灌注模型中的梗死面积、纤维化和巨噬细胞浸润。

HSP90 抑制剂还可作用于 PCD 相关“客户”蛋白的降解和激活，进而促进多种疾病的治疗。例如，在细胞凋亡中，HSP90 与凋亡蛋白酶活化因子1 参与凋亡小体的组装，并与许多半胱天冬酶的切割和功能有关。在自噬中，HSP90 可能通过影响负调节因子 c-FLIP 的降解来介导细胞凋亡。在坏死性凋亡中，HSP90 抑制剂参与 RIP1、RIP3 和 MLKL 的稳定性、磷酸化和表达水平。在铁死亡中，HSP90 抑制剂促进 GSH 的耗竭，加速铁死亡的发生。

虽然 HSP90 抑制剂在相关机制研究中显示出良好的治疗效果，但在临床试验中并未达到预期。其抑制剂特异性不理想是主要限制因素之一。然而，靶向 HSP90 在疾病治疗中仍然是一种可行的治疗方案。随着后续研究的进展，这一领域有望取得更多突破。

肺癌常用靶向药：ALK抑制剂治疗不良反应、处理及预防方案

肺癌，作为全球和我国最常见且高致死性的恶性肿瘤之一，其发病率在近年来持续增长，尤其非小细胞肺癌（NSCLC）占了大部分比例，对患者生存率构成严重威胁。NSCLC的恶性特征和不良预后，使得寻找有效的治疗手段成为医学界的重要课题。其中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因的发现，为ALK阳性NSCLC患者提供了一线治疗的新途径。通过抑制ALK基因的异常激活，ALK抑制剂成为这一亚型患者的首选治疗药物。

ALK抑制剂的代表包括克唑替尼（crizotinib）、塞瑞替尼（ceritinib）、阿来替尼（alectinib）、恩沙替尼（ensartinib）等，其中克唑替尼是首个获批用于NSCLC的ALK抑制剂。随后，塞瑞替尼和阿来替尼在ALK阳性NSCLC的二线及一线治疗中展现出显著的生存获益，而恩沙替尼在ALK阳性NSCLC的二线治疗中也取得了显著成果。这些药物已在多个国家上市，包括恩沙替尼在中国用于二线适应证。

ALK抑制剂的临床应用过程中，不可避免地伴随着一系列不良反应，本文从四川省肿瘤学会肺癌专业委员会及四川省肿瘤性疾病医疗质量控制中心的视角出发，总结了针对国内已上市的4种ALK抑制剂的相关临床研究，并结合国内外文献及专家临床经验，提出了针对ALK抑制剂不良反应的管理建议，旨在为临床实践提供指导策略和意见。

ALK抑制剂相关不良反应及其处理

ALK抑制剂的常见不良反应主要包括胃肠道反应、药物相关性肝损伤、水肿、皮疹、贫血、肌肉骨骼痛、肾脏毒性、心脏不良反应、ILD（间质性肺病）和视觉障碍等。

胃肠道不良反应：胃肠道不良反应常见于ALK抑制剂治疗过程，主要表现为恶心、呕吐、腹泻和便秘。针对恶心呕吐，根据致吐风险、患者个体因素和既往史制定个体化防治方案，考虑使用5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂等止吐药物，并综合考虑患者的整体状况和药物相互作用。腹泻和便秘的处理策略需根据具体情况调整饮食习惯，减少对消化系统的刺激，必要时可使用药物干预。

药物相关性肝损伤：药物相关性肝损伤是ALK抑制剂的常见不良反应之一，表现为肝酶升高。对于肝酶升高的处理，需评估肝脏损害的严重程度和是否进展为重度肝损伤。对于严重肝损伤，可能需要调整药物剂量或暂停治疗，监测肝功能指标，必要时进行肝功能保护治疗。

水肿：水肿的处理需排除其他因素引起的水肿，如心源性水肿等。对于水肿症状，可通过利尿剂、抬高下肢、低盐饮食等方法缓解，必要时调整药物剂量或暂停治疗。

皮疹：ALK抑制剂引发的皮疹多为可防、可控、可逆的，需密切监测皮疹情况，必要时调整药物剂量或暂停治疗。

贫血：贫血是ALK抑制剂治疗过程中常见的不良反应之一。根据血红蛋白浓度的变化，采取输血治疗、促红细胞生成治疗或补充铁剂等措施，同时监测贫血严重程度和患者的整体状况。

肌肉骨骼痛及结缔组织不良反应：对于肌肉骨骼痛，需监测肌酸磷酸激酶（CPK）水平，若CPK升高，可能需要暂停药物治疗直至恢复，然后以较低剂量重新开始。

肾脏毒性：肾脏毒性表现为血肌酐升高，对于轻度/中度肾功能损害的患者，无需调整剂量，对于重度肾功能损害者，建议先中断治疗，待肾功能改善后再以较低剂量重新开始治疗。

心脏不良反应：心脏不良反应包括QT间期延长和心动过缓等。对于QT间期延长和心动过缓，需进行心电图监测，必要时使用心电监护，并定期监测电解质水平。

ILD：ILD是ALK抑制剂的罕见但严重的不良反应，表现为非感染性肺间质炎症和纤维化。一旦发现或怀疑ILD，应立即停止ALK抑制剂，并采取糖皮质激素治疗，同时进行氧疗、机械通气、经验性抗感染治疗等综合措施。

视觉障碍：视觉障碍在ALK抑制剂治疗过程中相对常见，但多为短暂性，对日常生活影响较小，一般无需特殊处理。

代谢失衡：代谢失衡表现为低蛋白血症、低钙、低磷、高糖等，需监测电解质和血糖水平，给予对症处理，并考虑调整药物剂量或暂停治疗。

超敏反应：超敏反应相对罕见，一旦发生，可采取脱敏治疗，以避免过敏反应再次出现。

动物模型（猪篇） | 一文了解猪作为试验动物，有哪些应用？

作为生命科学研究的重要工具，大型动物模型，特别是猪，因其与人类的生理结构和疾病特征的相似性，日益受到重视。美国农业部的研究指出，猪在基因编辑下构建的模型已经成为人类医学研究的热点。2021年的一篇综述论文强调了猪模型在癌症、心脑血管疾病、囊性纤维化等领域的广泛应用，以及异种移植的可能性。我国科研人员通过体细胞核移植等技术，成功地创建出模拟多种神经退行性疾病的猪模型，如渐冻症、亨廷顿舞蹈病，以及能分泌人胰岛素的猪，展现了猪模型在医学领域的广阔前景。

猪与人类在解剖学、生理学上的诸多相似，使其在眼科、颅面、肌肉骨骼、皮肤、生殖、心脏、肺部、胰腺等多个领域都有着广泛应用。例如，猪的眼睛与人类视网膜脉络系统的相似性使其成为眼科研究的理想模型，而猪的颅面结构则有助于颅面研究。在心脏和肺部，猪的结构与人类接近，可作为心脏疾病和呼吸系统疾病研究的优质模型。猪的胰腺与人胰腺在功能上有高度相似，有助于糖尿病药物测试和替代疗法的探索。

在神经科学领域，猪模型的脑结构，如多脑回、相似的海马体和大脑发育过程，使其成为神经退行性疾病如ALS和HD的理想模型。通过比较猪大脑与人类大脑的细胞类型、结构、发育过程和免疫反应，科研人员得以更深入理解这些疾病的发病机制。我国科研团队在猪模型研究中取得了显著突破，这些模型不仅在基础科学上提供了新视角，也为疾病治疗策略的开发提供了宝贵实验基础。

例如，基因编辑的猪模型被用于研究铜/锌超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变导致的ALS，揭示了猪模型中与人类疾病相似的病理过程。亨廷顿基因敲入猪模型则证实了大型哺乳动物表达突变蛋白可能导致的神经变性，强调了大动物模型在理解神经退行性疾病中不可或缺的作用。此外，通过基因突变创建的微型猪模型，为研究遗传性疾病如Waardenburg综合征提供了新的模型平台。

总的来说，猪作为动物模型的广泛应用，不仅体现在疾病模型的建立，还涉及到药物研发、疾病治疗评估等多个层面，其与人类的生理相似性使其在医学研究中扮演着至关重要的角色。

IL-4：B细胞的两小无猜

IL-4：B细胞的亲密伙伴与多元影响

白介素4（IL-4），这一细胞因子在免疫系统中扮演着关键角色，它如同B细胞的忠实伙伴，通过引导Th0细胞分化为能产生正反馈IL-4的Th2细胞，共同调节免疫平衡。多种细胞类型，包括Tfh细胞、抗原呈递细胞、iNKT细胞、肥大细胞和ILC2细胞，均可产生IL-4，它与阿尔茨海默病、横纹肌肉瘤和过敏性哮喘等多疾病领域紧密相关。

IL-4的功能不仅限于免疫调节，它还涉及神经再生和炎症/伤口修复。其信号通路由IL-4受体IL-4Rα和IL-13Rα共同驱动，这两个受体与JAK/STAT信号传导路径密切相关。I型IL-4受体主要在造血细胞中表达，而非造血细胞则倾向于II型受体，如在骨髓细胞中观察到的双重表达。

II型IL-4受体特别敏感，对IL-13的反应尤为显著。IL-4的作用范围广泛，如在食物过敏和自免疫疾病中，IL-4/IL-13的双重作用是多效的，比如在哮喘、食管炎、IPF（间质性肺纤维化）和骨吸收等疾病中，它们的调控至关重要。IL-4通过调节M1/M2细胞极化，影响皮肤炎症反应，同时T细胞对IL-13的反应差异也显示出IL-4的独特作用。

在过敏反应中，ILC2细胞产生的IL-4通过抑制过敏原特异性Treg细胞的产生，加剧了食物过敏。针对ILC2的激活或IL-33/IL-33受体途径的研究，为新型疗法的开发提供了可能。如Il4raF709小鼠模型显示，ILC2的增多与IL-33受体缺陷相关，这有助于预防过敏反应并减少ILC2的活性。IL-4/IL-13信号途径在多种过敏疾病中扮演着共同的角色，且在肿瘤免疫领域，IL-4的作用表现出悖论性，既可能抑制也可能促进肿瘤生长，这取决于其来源和具体环境。

哮喘作为一种免疫病理多样的疾病，其免疫病理特征与IL-4/IL-13信号密切相关。研究文献进一步深入探讨了IL-4抑制过敏反应、IL-4在免疫治疗中的应用，以及IL-4/IL-13在皮肤、神经和肿瘤细胞中的生物学作用。参考以下文献，以更全面地理解IL-4在这些领域的影响：

1. Gandhi et al. (2016) 着眼于II型炎症驱动机制的靶向治疗。Nat Rev Drug Discov. doi:10.1038/nrd4624

2. Noval Rivas et al. (2016) ILC2介导的IL-4在食物过敏中的作用。J Allergy Clin Immunol. doi:10.1016/j.jaci.2016.02.030

3. Roesner et al. (2019) IL-4和IL-13在皮肤过敏中的作用。Curr Opin Allergy Clin Immunol. doi:10.1097/ACI.0000000000000553

4. Ranasinghe et al. (2014) IL-4和IL-13受体作为免疫反应的辅助因子。Cytokine Growth Factor Rev. doi:10.1016/j.cytogfr.2014.07.010

通过这些研究，我们对IL-4与B细胞的密切关系及其在多种疾病中的复杂作用有了更深的理解，这为未来的临床治疗提供了新的视角。

4+ hub筛选新方法：机器学习

在一篇于2022年2月发表在《Front Genet》的科学文章中，研究者们使用机器学习方法筛选出了特发性肺纤维化（IPF）中的衰老相关hub基因。这项研究对于理解IPF的发生发展具有重要意义。通过这种方法，研究者们鉴定出了16个与衰老相关的基因，并进一步分析了它们在蛋白质-蛋白质相互作用网络中的作用，以及与其他基因的相关性。此外，GO和KEGG富集分析揭示了这些基因的潜在生物学功能。

研究者们进一步使用LASSO和SVM-RFE算法筛选出了六个hub基因：IGF1、CDKN2A、JUN、IGFBP2、RET和TFAP2A。这些基因在IPF样本中的表达具有较高的诊断价值，其中IGF1表现尤为突出。此外，研究者们还通过qRT-PCR验证了这些基因在临床样本中的表达差异，结果与生物信息学分析结果基本一致，证明了这种方法的有效性和可靠性。

这项研究提供了一种新的方法，可以用于筛选与特定疾病相关的hub基因，为理解疾病的发病机制和开发新的诊断和治疗方法提供了新的视角。该研究方法同样适用于其他肿瘤或非肿瘤的研究，对于相关领域研究人员来说，这是一个重要的参考。如需进一步了解详情或合作，请联系我们。

射血分数保留型心力衰竭：从机制到治疗

射血分数保留型心力衰竭：机制与治疗的转化视角

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是一种复杂的临床综合征，尽管心室收缩功能正常或轻微减退，但心室舒张性和顺应性减退导致心室充盈受限和压力上升，从而引起循环淤血。这种疾病表现出异质性，涉及舒张和收缩储备、心房功能、自主神经调节及外周机制，如内皮和骨骼肌异常。

尽管一度认为主要是舒张功能障碍，HFpEF现在被理解为多种机制的综合结果。治疗上，HFpEF的挑战在于其高发病率，但缺乏有效的降低发病率和死亡率的疗法。文章重点分析了三种血流动力学机制（左心房高压、肺动脉高压和血浆容量扩张）和三种分子机制（微血管炎症、心脏代谢异常、细胞/细胞外结构异常）。

左心房高压：通过如REDUCE LAP-HF的研究，使用IASD降低左房压以改善运动能力。

肺动脉高压：针对这一问题的治疗如CHAMPION试验，通过无线监测和压力调控显示前景。

血浆容量扩张：SGLT2i等药物可能通过渗透性利尿作用在治疗中发挥作用。

炎症与微血管：抗炎策略和NO-cGMP途径的靶向治疗正在积极探索中。

心脏代谢异常：如线粒体功能增强剂Elamipretide和铁缺乏治疗等研究提供了新方向。

细胞/细胞外结构：包括肌联蛋白和纤维化，如PDE-5抑制剂与细胞外基质调控成为潜在靶点。

当前，治疗策略主要侧重对症疗法和针对特定机制的药物，如利尿剂、RAAS抑制剂和抗炎药物。未来，更多的研究将聚焦于这些机制，以期开发出更有效的治疗方法，同时，临床管理需关注充血的控制、诱发因素的管理以及风险预防策略。